نامه‌ای از شخصی ناشناس به دست هرکول پوآرو می‌رسد و به او می‌گوید که در روز بیست و یکم ماه منتظر یک معمای جدید باشد. اسکاتلندیارد نامه را جدی نمی‌گیرد اما صبح روز بیست و دوم خبر می‌رسد که آلیس آشر در انداور با بی‌رحمی به قتل رسیده و یک نسخه از راهنمای الفبایی قطارهای مسافربری با صفحات باز روی پیشخوانی در نزدیکی جنازه پیدا شده. یک ماه بعد پوآرو نامۀ نگران‌کننده دیگری دریافت می‌کند که در آن نوشته‌شده منتظر قتلی در بکستونان‌سی باشد. همان‌طور که در نامه پیش‌بینی شده، جسد الیزابت «بتی» برنارد در بکستونان‌سی پیدا می‌شود. این بار هم راهنمای الفبایی حرکت قطارها در نزدیکی جسد قرار دارد. قتل‌های دیگری روی می‌دهد و پوآرو تصمیم می‌گیرد قاتل زیرک و مغرور را گیر بیندازد «قتل‌های الفبایی» که از بهترین و موفق‌ترین رمان‌های کریستی و معمایی واقعی برای کارآگاه بلژیکی است، قاتل زنجیره‌ای نادری را معرفی می‌کند که اخلاق منحط و خیلی کثیفی دارد. همان‌طور که در صفحات آغازین خود رمان توضیح داده شده، عنوان رمان از راهنمای الفبایی حرکت قطارهای مسافربری گرفته شده که کتابچۀ معروفی است که شرکت قطارهای بریتانیا نشر داده و حاوی فهرست الفبایی ایستگاه‌های حرکت قطار است.